震惊！感染致死的最主要原因“脓毒症”病死率居然超过30%？！

9月13日是世界脓毒症日，脓毒症是世界范围内感染致死的最主要原因，每天有逾万名患者死于脓毒症，而公众及专业人员对脓毒症的认知水平亟待提升。在这天，世界上多个国家的相关机构将会举办世界脓毒症日主题活动。

脓毒症 (Sepsis) 是由感染引起的危及生命的器官功能障碍，严重者可出现脓毒症休克并发呼吸、心血管、肾脏和神经等多器官组织功能衰竭，是一个高病死率的临床综合征。我国重症监护病房 (Intensive care unit，ICU) 脓毒症流行病学调查显示，脓毒症影响了中国大陆五分之一的ICU患者，90天病死率为35.5%^[1]。

脓毒症的感染病原检测和诊断

脓毒症高危因素包括高龄、基础疾病、感染、恶性肿瘤、营养不良及免疫低下等。感染性疾病是脓毒症发生的前提。脓毒症起始于感染，经过细胞因子风暴、毛细血管内皮损伤、毛细血管渗漏、微血栓形成和组织灌注下降，最终导致器官功能损害。及时确定急性感染患者，并给予合理治疗是预防脓毒症的首要环节。对于高危疑似脓毒症患者，应当尽快确定其感染部位及可能病原体，并采取针对性抗微生物治疗。就感染部位来讲，皮肤软组织感染所致的蜂窝组织炎、肺炎，泌尿系统 (尿道、膀胱、肾脏等) 感染、血流感染等都可以引起脓毒症。而导致脓毒症的病原体包括细菌、病毒、真菌等微生物感染，其中最常见是细菌感染。

常见病原快速检测方法包括：抗原检测、染色、多重PCR核酸检测等方法。目前，宏基因组 (mNGS) 技术不断成熟并应用于临床，可以快速、无偏性的检测，覆盖上万种病原体，最大限度地避免了漏检，已成为病原学诊断的有力手段^[2]。

2021年8月国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院重症医学科陆国平教授研究团队通过mNGS技术对34例儿科重症监护病房 (PICU) 疑似脓毒症患儿的血液微生物进行了研究。研究显示，在疑似脓毒症患儿血流中检出的疑似致病细菌包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌；潜在致病性病毒包括人腺病毒B型、巨细胞病毒 (CMV) 和疱疹病毒 (EBV)；潜在真菌病原体包括耶氏肺孢子菌、酿酒酵母菌、费希尔曲霉、柳枝霉菌、南极莫氏菌、大孢粪壳菌、限制马拉色菌、互隔链格孢菌、产红青霉、阿萨希毛孢子菌；此外还检出少量寄生虫病原体，含哈氏疟原虫、墨西哥利什曼原虫、微拟球藻和堆形艾美球虫^[3]。该研究结果也进一步证明了mNGS技术在临床感染检测中的无偏性优势和超强的检测能力。

华大基因PMseq^®病原微生物高通量基因检测，基于宏基因组学技术，提取感染样本中的全部核酸，在华大自主高通量测序平台上进行测序，通过PMDB数据比对和智能化算法分析，获得疑似致病微生物的种属信息，无偏性地检测细菌、真菌、病毒、寄生虫等17,500种病原体，显著提高病原诊断阳性率，指导临床靶向使用抗生素，协助感染的精准诊疗。经过多年科研积累和临床实践，不断更新升级优化。其中PMseq-DNA Pro高敏血流感染病原微生物高通量基因检测采用100M高数据量标准极大程度提升了脓毒症病原检测敏感性，保证宏基因组学的无偏性。

PMseq^®临床应用案例

案例1 屎肠球菌及大肠埃希菌导致的脓毒症

案例2 结核分枝杆菌引起的脓毒症休克

案例3 耶氏肺孢子菌合并CMV病毒混合感染引起的脓毒症

案例4 RNA病毒呼吸道合胞病毒引起的脓毒症

案例5 恙虫病东方体引起的感染性休克、脓毒症

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与传统的临床微生物学方法相比，mNGS技术可以高效快速检测细菌、病毒、真菌、寄生虫等感染病原体，对于早期明确感染病原进行靶向抗菌治疗，减少患者副作用、改善患者预后至关重要。

脓毒症抗菌治疗

严重脓毒症和脓毒症休克患者的治疗首先应尽早使用和选择合适的抗菌药物，有利于细菌清除及减少细菌引发的器官损伤/功能障碍、低血压、不可逆休克，甚至是死亡^[4]；其次，精细化应用抗菌药物，如优化剂量、给药间隔、输液时间、给药途径等对治疗发挥着至关重要的作用^[5]。

① 时间依赖性且半衰期较短的抗菌药物：主要包括大部分β内酰胺类药物、大环内酯类、林可霉素等。严重脓毒症和脓毒性休克患者由于肾清除增大现象 (ARC)、药物Vd增大等因素，常规治疗剂量往往不能达到靶值，需要增加给药频次，延长静脉滴注时间，或采取持续静脉给药，增加药物与致病菌接触时间。

② 浓度依赖性抗菌药物：主要包括氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类、达托霉素、硝基咪唑类等。严重脓毒症和脓毒性休克患者该类药物表观分布容积 (Vd) 增大 (氟喹诺酮类药物除外)，血药浓度降低。该类药物在治疗急性脓毒症或脓毒性休克时，建议采用最大的无副作用剂量以达到理想的PK/PD参数，尤其是对MIC值 (最低抑菌浓度) 较高的细菌感染。

③ 时间依赖性且抗菌作用持续较长的抗菌药：主要包括糖肽类药物、碳青霉烯类药物、利奈唑胺、四环素类等。该类药物治疗脓毒症可采用连续静脉给药的优化方案，不仅有利于达到有效血药浓度，还可以降低副作用。

为了更好地指导我国急诊与危重症医学工作者对脓毒症及脓毒性休克的治疗，中国医师协会急诊医师分会和中国研究型医院学会休克与脓毒症专业委员会组织专家、基于询证医学的方法制定了《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南 (2018年)》^[6]。

指南推荐意见14中描述：“当脓毒症和脓毒性休克患者应用抗菌药物的多药联合治疗时，应对其进行治疗药物监测”。

抗菌药物的尽早使用对脓毒症和脓毒性休克患者的预后至关重要。多项研究表明，未能进行适当的经验性抗菌药物治疗可显著增加脓毒症和脓毒性休克患者的发病率和病死率。对绝大多数严重感染来说，在确定致病菌的情况下，应降阶梯至最窄谱抗菌药物治疗以缩小覆盖范围。

ICU脓毒症患者多存在基础疾病，易出现多重细菌感染，导致其生理、病理状态迅速改变，使得抗菌药物在体内的表观分布容积 (Vd)、药物清除率 (CL) 等药代动力学参数与健康受试者存在较大差异^[7]；或发生脓毒症合并症，如，急性肾损伤 (acute kidney injury，AKI)，由于担心药物蓄积而产生毒性作用，对于合并AKI的脓毒症治疗，医生常常限制抗菌药物给药剂量，亚治疗浓度可能导致治疗失败或诱导病原体耐药^[8]。目前认为，恰当的抗菌药物治疗策略是改善脓毒症患者整体预后的重要手段，除药物选择外，如何迅速达到并维持感染部位的最佳抗菌药物暴露剂量亦是关注的热点问题之一。因此，开展抗感染治疗药物监测对促进合理用药、减少耐药菌的产生具有重大意义。

精准的抗菌药物浓度检测，可以直观的对患者体内药物浓度进行评估，为医生制定个体化用药处方提供参考依据，不仅是临床合理使用抗菌药物的基本要求，而且也是落实《遏制细菌耐药国家行动计划 (2022-2025)》的重要举措。

华大基因抗菌药物浓度检测，通过高效液相串联质谱技术 (简称LC-MS/MS) 一次检测18种药物的21种成分。该项检测是将液相色谱与质谱优势结合在一起，由色谱进行样本高效层析分离后，再由质谱进一步筛选并直接对分子物质进行检测，最终通过同位素内标法实现精准定量。免疫检测技术仅能对部分抗菌药物进行单独检测，可能出现交叉反应干扰监测结果，难以满足在新药、合并用药及联合用药等临床治疗过程中检测的需求^[9,10]。而高灵敏度、高特异性和高选择性的LC-MS/MS技术，仅需少量样本即可测定患者体内的多种抗菌药物浓度，助力个体治疗方案优化^[9]。

目前，对于治疗窗较窄/毒副作用较大/特殊疾病患者，基于LC-MS/MS技术的治疗药物监测 (TDM) 已成为个体化用药的重要手段之一。

抗菌药物浓度检测

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  结  语  

脓毒症及脓毒性休克是临床常见的危重症，是导致全球重症患者死亡的主要原因之一。一直以来，脓毒症是重症医学领域的研究热点和难点，也是医生在临床工作中面临的巨大挑战。华大基因推出的PMseq^®病原微生物高通量基因检测及抗菌药物浓度检测，分别从脓毒症的感染病原检测以及抗菌治疗的层面，结合先进的宏基因组高通量测序和LC-MS/MS技术，为医疗工作者提供了个体化精准诊疗方案。

PMseq^®病原微生物高通量基因检测：基于宏基因组技术，在华大自主高通量测序平台上进行测序，通过PMDB数据比对和智能化算法分析，获得疑似致病微生物的种属信息，一次性无偏性地检测细菌、真菌、病毒、寄生虫等17,500种病原体，显著提高病原诊断阳性率，指导临床靶向使用抗生素，协助感染的精准诊疗。 

抗菌药物浓度检测：基于高灵敏度、高特异性和高选择性的LC-MS/MS技术，通过同时检测18种 (21个指标) 抗菌药物浓度，实现对脓毒症患者体内抗菌药物联合监测，为临床个体化用药和药效评估提供数据支持。

参考文献：

[1] Kumar A. An alternate pathophysiologic paradigm of sepsis and septic shock: implications for optimizing antimicrobial therapy[J]. Virulence, 2014, 5(1): 80-97.

[2] 王仲等. 中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识. 临床急诊杂志.2020.21(7):517-529.

[3] Gangfeng Yan, Jing Liu, Weiming Chen et al. Metagenomic Next-Generation Sequencing of Bloodstream Microbial Cell-Free Nucleic Acid in Children With Suspected Sepsis in Pediatric Intensive Care Unit. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2021; 11: 665226. Published online 2021 August 24. DOI: 10.3389/fcimb.2021.665226.

[4] Kumar A. An alternate pathophysiologic paradigm of sepsis and septic shock: implications for optimizing antimicrobial therapy[J]. Virulence, 2014, 5(1): 80-97.

[5] 邸秀珍, 王睿. 严重脓毒症及脓毒性休克患者抗菌药物 PK/PD 特点和优化治疗[J]. 中华医学杂志, 2015 (18): 1435-1437.

[6] 曹钰,柴艳芬,邓颖,等.中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)[J].感染、炎症、修复, 2019.DOI:CNKI:SUN:GRYX.0.2019-01-001.

[7] 张伟东,张伟威,阎彦,等.液相色谱-串联质谱法测定人血浆中美罗培南的浓度及其在ICU脓毒症患者治疗药物监测中的应用[J].河北医科大学学报, 2022, 43(11):1286-1290.

[8] 孙浩,韩萌,高琳琳,等.基于药动学理论脓毒症患者替考拉宁个体化给药分析[J].医药导报, 2023, 42(1):116-120.

[9] 颜青, 夏培元, 杨帆等, 临床药物治疗学感染性疾病[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2018.

[10] 王丽. 儿科治疗药物监测与合32理用药[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2018.

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